公元前年，亚历山大从埃克巴坦那进驻巴比伦。他不顾迦勒底祭师有关进城不吉的警告（因为他怀疑这些人别有用心）而进了城，制定了他的海军探险计划，在巴比伦为下一次远征集合了陆海军。
在这里，从希腊来了头戴花冠的使节们，宙斯·阿蒙神谕的答复也得到了，随即举行了赫伏斯提昂的葬礼。海军各分舰队也进行了操演，举行了船赛，在它们出发前夕亚历山大准备为陆海军各部队祭神献牲，他按传统方式亲临献祭。当晚他和伙伴们畅饮达旦，次日晨他生病发烧。
亚历山大
但他仍继续进行出发的准备工作，发布了进军令，每日照样亲临祭祀，虽然他的病烧未见减退。直到最后他已病得不能行动。当将官们来到王宫时，他已不能言语。48小时后他仍不能说话。于是士兵们开始排队入宫，他向每个人祝愿，艰难地抬起头，以眼神向他们告别。
他的伙伴们通宵达旦地陪着他。到清晨时，他们向他报告说，经他们向神请示，神谕说最好别把亚历山大带进神庙，让他留在原地。不久以后他就死了，时为公元前年6月13日。
在他生病期间他想到的也就是他最关心的事：战争和宗教。作为战士、队长和将军他都是无与伦比的。阿里安曾说：所有征战事物都是他的专长。假若他计划把地中海的文明所及地区都包入他的帝国（正如他曾想做的那样），那么这个计划绝非难以实现。他在32岁时已打败他遇到的所有民族，从亚得里亚海一直到印度河，这样一个人当然能够征服罗马和迦太基。
确实他已感到地球上有人居住的范围已较他过去想象的为小，因此他可能已在展望一个世界帝国。假若他再活三十年，他可能建立一个马其顿和希腊将位居中心而不是偏处一隅的帝国。无论如何他绝不会停止远征和开发大海大洋。正如阿里安所说，他征服的渴求永不满足。
在政治方面他同样是无与伦比的。历史上没有人曾把如此广阔的征服和融合为和平统一的实体的权威结合得这样好。他的理想很高——给予他的臣民以宗教自由、种族宽容、政治和谐、经济繁荣以及和平的生活环境。一般而论，他作战的方式较诸他的同时代人要人道得多，但有时也像他们一样残暴——在底比斯、加沙、推罗和印度的婆罗门地区——因为他认为这样做对达到他的目的仍属必要。
他在尊重辖属各地的宗教惯例、社会风俗和政治权利方面站得比伊索克拉底和亚里士多德的民族主义更高，对于各地臣民，只要他们承认亚历山大为王，他就不让手下官员在这些方面迫害他们。另一方面他也不试图取消民族区别和混合诸种族。在行政、婚姻和军事方面马其顿人和伊朗人的平等合作是为了治理和征服的需要而进行的，并非为了什么哲学的或宗教的目的。
因此它只试图在印欧民族的较高阶层推行。他已建立或准备建立的70个新城市也出于同一用意，因为它们作为希腊-马其顿文化的中心将传播新的生活方式、新的教育、经济、军事训练于土著社会的较高阶层。
他在钱币、商业和海上贸易方面的经济政策以及他对自然资源的开发既为地中海也为东方的各族人民带来新的发展动力和繁荣。他开创了一个新时代，假若他活得更久一些并留下了后嗣，必然会有更大的繁荣与富足。
亚历山大本人就是帝国的行政中枢。在执行他的职责方面，他完全可以做到使他的伙伴和亲属们为他效劳效忠，这些人包括马其顿人、希腊人与波斯人。腓力普和亚历山大都把马其顿人培训为皇室侍从、伙伴骑兵、将军、理财官和行政官员；而新的一代也正从亚历山大的宫廷、马其顿和新城市中继续培训出来。在他死后的年代里，伙伴中不少人表现了出色的毅力和高超的领导才能，但在他活着的时候，他们都完全听命于他的意志。
他一下子就抓住了帝国行政的要害，而罗马共和国要经过好几代人的流血经验后才弄得清楚。那就是：对被征服的民族要负起责任，对他们的制度要尊重；在行省的管理中必须把民政、军事和财务三者的权力分开；在军政领导阶级中吸收其他民族的人参加；镇压海盗、山寇和内乱；
防守边境的陆军可用其他民族的辅助部队联合作战，甚至可把它们列入帝国军队一级；依靠促进海陆贸易的经济计划而取得繁荣；所有臣民都有权上诉于亚历山大本人等。他拥有许多官职和头衔，一身兼任各国各族的尊长并加入族籍。
他是希腊联盟的终身盟主并据有神明之尊；接受马其顿人民大会权力的节制的世袭马其顿国王；他还是埃及法老，阿蒙-拉神之子；阿胡拉-马兹达保佑的巴比伦王；波斯国王，大流士的继任人；从印度到伊利里亚各地附属王的宗主；昔兰尼王、塞浦路斯王、法拉斯马尼以及其他许多国家的盟友。
所有这些五花八门的职衔都统一在他们的拥有者磁铁般的个性之中，集于一身而不乱。亚历山大作为帝国的灵魂，其意义较奥古斯都之于罗马帝国还要重大。
在个性上亚历山大和他的父亲有许多相似之处：勇猛好战、善于指挥、果断敏捷、深思熟虑以及宗教上的虔诚。从他母亲奥林匹亚斯身上他继承了比腓力普更为强烈的权势欲和更富激情的性格。他最倾慕英雄时代。
从童年起他就模仿阿溪里斯，这也是他家的始祖；他成年后曾在普利安坟前献祭，在阿溪里斯墓上挂花圈；在他远征行军途中始终把《伊里亚特》带在身边。像腓力普那样，他也尊敬赫拉克勒斯，他所属的阿尔吉阿代王族之祖，这位为了造福于人类而备尝苦辛的英雄。
在他一生中不断向赫拉克勒斯献祭，把他唯一的儿子，还有至少两个城市命名为赫拉克勒斯。他对于希腊神话的信仰绝非书生气的，而是出自内心、关系重大。他像阿溪里斯和赫拉克勒斯那样生活——勇敢、任性、热情而又大方——他也像他们那样以战斗中的勇敢和对人类的贡献而赢得天下威名
当手下人有一次劝他不要在战斗中身先士卒时，他为自己好战的性格和强烈的荣誉感驱使而勃然大怒。他同意一名彼奥提亚士兵说的话：人就是为干大事而生，受苦在所不惜。这就是他的生活理想——一种奠基于强烈而率直的感情上的生活，这种情感使他在吉德罗西亚沙漠中与士卒同行，在和尼亚尔库斯会合后以及在哗变士兵和解后号啕大哭，在赫伏斯提昂死后哀痛欲绝，在他自己临死时还在想念他的士兵。
也像阿溪里斯那样，亚历山大的激情有时也使他干出可怕的事来，例如刺死克莱图斯和杀掉帕尔门尼奥，并在希法西斯河和在奥皮斯时把自己深锁宫中，谁也不见。但这些正是那种在战斗中激人勇气和在士卒中得到爱戴的性格。
在他活着之时，许多亚洲人已相信他是神仙下凡，日后这些有关他是神明所生和他的史诗般的业绩的信念就产生了所谓的亚历山大传奇，其影响仍可见于今日伊斯兰文明中的英雄人物——双角的亚历山大（IskanderDhulcarnein），和阿尔巴尼亚钱币的亚历山大像上。
他一生的悲剧在于没有什么马其顿人赞同他的政治理想，他所取得的成就只是他意志的威力逼使他们干的。他的教养是希腊式的，这表现在他热爱希腊文化、敢于思考和博学多才等方面。这些可能是在亚历山大15岁时就学于亚里士多德而形成的，但他日后很快就超越了老师的教导。在热情、宽宏大量和易受强烈的愿望驱使方面，又说明他的性格仍是一个马其顿人。
他的力量的源泉是来自希腊和马其顿两方面的宗教信念。无论康健还是生病的时候，他都向希腊和马其顿诸神献祭。他相信他是这两方神灵的后代，一方是宙斯之子赫拉克勒斯，一方是底提斯女神之子阿溪里斯。
在宙斯·阿蒙神庙中他这种信念得到了证实；因此日后他对这神庙特别关怀，他的亲友也相信他是愿死后葬于这神庙中而非葬在马其顿的埃盖。他可能在公元前年就已感到他的业绩表明他比拟于阿溪里斯和赫拉克勒斯的夙愿已经达到，因此他要求希腊人给予只有他们才能做出的承认，授予他希腊人的神明般的荣誉
在他一生中有两次他表露了他的宗教信念的意义。当他在高加米拉战役向希腊部队讲话时，他举起右手向天祈祷：假若他真是宙斯子孙，希腊诸神将会保佑和支持希腊军。他相信他的祈祷在当时和以后都是灵验的。在奥皮斯，当他主持和解宴会时，他要求马其顿和伊朗显贵都把人所居住的大地当作他们的祖国，而好人都是他们的同胞。
至于他自己，他则认为是神派到世界上来做统治者和调解者的，他将把人类的生活与制度都在和爱之杯中融为一体。他的信念确实有如那个神圣的奥德修斯，他是治下万民的慈父，而这种信念是不会熄灭的。